生理学

在本节中,我们将提供一些关于血细胞复杂生理学的信息,包括造血功能。本部分自然分为不同的血液白细胞,提供了有关这些细胞如何产生的总体过程的一般信息,主要是在成人骨髓中。

  • 红细胞红细胞产生(和网织红细胞成熟),结构和功能。
  • 中性粒细胞WBC的生产、结构和功能。
  • 血小板血小板的产生、结构和功能。

造血作用

造血作用是产生血细胞(髓细胞、红细胞、血小板和淋巴细胞)。胎儿的造血过程分为三个不同的阶段。第一波,或称原始波,发生在卵黄囊中。最初的波主要产生红细胞前体、二倍体血小板前体和来自一个称为成血管细胞的共同前体细胞的巨噬细胞(它也产生内皮细胞)。在第二波,一个更分化的常见红细胞-髓系祖细胞(EMP)出现。EMPs迁移到胎儿肝脏,最终进入骨髓。骨髓归巢主要由细胞因子,基质衍生因子-1α (SDF-1α)或CXCL12及其受体CXCR4驱动。SDF-1α由骨髓血管窦周围的基质细胞高浓度分泌,从而帮助募集表达cxcr4的干细胞(蓝色2014).在第三波中,造血干细胞(hematopoietic stem cells, HSC)产生于分布在血管系统中特定位置的造血内皮细胞,并再次进入胎儿的肝脏和骨髓。胎儿的第二波到第三波的确切时间尚不清楚。

位置

在大多数成年脊椎动物中,造血发生在骨髓中。当造血发生在骨髓外时,称为髓外造血。髓外造血可以发生在许多部位,但最常见的部位是脾(红髓)和肝(门脉区)。局部缺氧被认为是髓外造血的驱动力,基质细胞分泌高浓度的SDF-1α,导致干细胞归巢,类似于骨髓中正常发生的情况(约翰和克里斯托弗2012).血细胞的持续生产依赖于骨髓中造血龛的维持,每个血统都有独特的方法来调节细胞的日常生产(成人造血或稳态造血)以及在炎症或感染性疾病(应激性造血)背景下对需求增加作出反应的机制。

在骨髓中,有不同的龛位发生造血。离骨小梁骨内表面最近的区域称为“成骨细胞”或“骨内”龛。它离为骨髓提供氧气和营养的血管窦最远,被认为是相对缺氧的。这也是最早的干细胞保持静止状态的区域,这被认为主要是由该位置的缺氧环境介导的。离血管窦最近的区域称为“血管”或“内皮”生态位,这是巨核细胞和红细胞祖细胞主要居住的地方。在整个骨髓中,除了造血细胞外,还有一组骨髓或间充质基质细胞(MSCs),它们组成了骨髓微环境。msc包括成骨细胞、软骨细胞、巨噬细胞、脂肪细胞、内皮细胞和周细胞。这些细胞分泌细胞因子(如干细胞因子),并通过黏附配体直接与造血细胞相互作用,两者都驱动造血干细胞的分化(蓝色2014).巨噬细胞在骨髓中发挥着重要的作用,支持造血,尤其是红细胞的生成(红细胞祖细胞经常围绕在骨髓巨噬细胞周围,形成所谓的“成红细胞岛”)。相比之下,骨祖细胞(成骨细胞、破骨细胞)支持造血的作用尚未完全阐明,但一些影响骨代谢和转换的因素也会影响造血。神经元也是骨髓基质的重要组成部分。骨髓的神经支配在一定程度上导致了我们在动物兴奋或紧张时看到的血液图上的一些变化,这些变化是通过去甲肾上腺素和肾上腺素介导的。骨髓中的脂肪细胞也是间质室的活跃部分。骨髓脂肪组织不同于软组织中的脂肪床,它受骨骼边缘的限制。因此,如果脂肪组织膨胀,造血的空间就会减少;这被认为是导致肥胖患者造血功能下降的原因。根据对人的研究,在糖尿病、厌食症、衰老和糖皮质激素治疗的患者中,骨髓脂肪组织也在扩大。 In inflammatory diseases, the MSCs in marrow develop more readily into adipocytes. Cell culture experiments have shown that marrow adipocytes are capable of secreting various cytokines (including IL-6, G-CSF and GM-CSF), which influence hematopoiesis. Clearly, adipocytes in marrow should not be viewed as simple space-fillers.

分化

自我更新的多能造血干细胞是所有血细胞的来源。长期HSC一般认为每年分裂1 - 2次,而短期HSC则平均每月分裂1次。这些造血干细胞向不同谱系(红细胞、髓细胞、血小板和淋巴细胞)的分化已经被广泛研究,所提出的模型也在不断发展。所有模型的中心是自我更新的逐渐丧失,同时向更明确的细胞类型分化。造血干细胞发育成多能干细胞,然后是寡能干细胞,最终发育成单能祖细胞(这些祖细胞不仅属于一个细胞系,而且属于一种细胞类型)。造血系统的早期模型被描述为一个树状的分支系统,它依赖于在每个分支点上被称为二元细胞的命运决定(不能倒退)。在这些模型中,造血干细胞很早就分裂成单独的淋巴和骨髓室。虽然后一种概念有助于理解不同类型的白血病(髓系与淋巴系),但从造血小鼠模型中可以追踪到血统命运,但事实似乎并非如此。这些小鼠研究导致了新的造血模型,如云模型(Velten等人2017年),这意味着更多的跨血统和持续的重编程。此外,一些新的模型表明,淋巴祖细胞和髓系祖细胞在分化过程中有更多的共性,而且分化时间比以前认为的更长。

星状细胞自我更新和分化之间的平衡是由代谢信号、粘附分子、激素和细胞因子调节的。有氧呼吸产生大量ATP(每个葡萄糖完全氧化后可产生36个分子)。虽然厌氧糖酵解产生的ATP要少得多,但它产生更多的NADPH, NADPH是细胞分裂所需的氨基酸和核苷酸等大分子合成的基础。因此,假设骨髓中的缺氧生态位有助于调节它们的“茎干”。在低氧环境下培养的星状细胞已被证明比在常氧血症下培养的星状细胞在骨髓再生方面更有效。靠近骨内膜表面的骨髓氧张力最低,在那里细胞倾向于保持静止状态。向骨髓中心区域移动,不仅氧气压力增加,而且细胞分化。茎生态位中的低氧水平也被认为限制了活性氧的产生和这些珍贵细胞的DNA损伤。驱动干细胞不对称分裂的信号,即一个细胞分化成子细胞,而另一个保留干细胞的特性,并没有被完全描述出来。然而,脂肪酸氧化已被证明是这一通路的关键调节开关,并在很大程度上保留了造血干细胞的性质。 The switch from fatty acid oxidation to oxidative phosphorylation is concurrent with differentiation of the HSC and a decreased potential for self-renewal.

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