生理学

从概念上讲,将止血分为三个过程是有用的,即原发性和继发性止血,以及纤溶。然而,所有进程都是同时激活的(在不同程度上),并且不是顺序发生的,体内。而且,止血不能在液体阶段进行。它局限于细胞表面(主要是血小板、内皮细胞和成纤维细胞,但也包括白细胞和红细胞),这就产生了新的术语基于细胞的止血模型.由于止血发生在细胞表面,每个过程都涉及细胞和各种酶和非酶蛋白质,它们作为酶反应的底物或辅因子,或作为激动剂或促进剂(所需的蛋白质或矿物质)。还有生理过程抑制剂对于止血的各个方面,这对于将止血定位到血管损伤部位(并防止其系统性扩散,从而导致弥散性血管内凝血或出血)非常重要DIC).

一期止血

一期止血

继发性止血

继发性止血

纤维蛋白溶解

纤维蛋白溶解

这个部分由每个过程组织,涉及的玩家的信息,事件的序列,抑制剂,相关的临床迹象,测试和紊乱在每个过程下给出。我们还提供了更多关于止血队员的生理信息(血小板–这在血液学部分的生理学部分)和各种生理学和药理学部分抑制剂止血的方法。

细胞止血模型的每个过程中涉及的重要角色(细胞、蛋白质、辅助因子和抑制剂)概述如下(另见表摘要)。

  • 一期止血:血小板塞的形成
    • 细胞:血小板,内皮细胞(血管性血友病因子和抑制剂的来源)
    • 蛋白质:vWf,内皮下基质蛋白(如胶原蛋白),这些是介导血小板粘附到暴露的内皮下基质的粘附蛋白。
    • 主持人:血小板激动剂,如凝血酶,通过二次止血(过程之间的联系)产生。血小板也通过激活产生或释放自己的激动剂(如血栓素、ADP)。胶原蛋白也是血小板活化剂。
    • 生理抑制剂:一氧化氮、前列环素(前列腺素E12) -这些是由内皮细胞产生的。
  • 继发性止血:通过凝血因子形成纤维蛋白凝块。为便于解释止血测试,将其组织成内在、外在和共同途径(但没有解释止血是如何工作的)体内).
    • 细胞成纤维细胞(tf表达),血小板活化的血小板表达磷脂酰丝氨酸(PS)和脱落表达PS的微泡。PS是凝血因子复合物的组装位点,可扩增和繁殖凝血酶的产生。注意,当前主要PS-expressing教条是血小板膜表面支持凝血酶生成,但是体内对老鼠的研究显示,凝血酶可以生成地区远离血小板粘附和聚集的核心,可以先于血小板粘附,这表明其他细胞,例如内皮细胞和可能的白细胞,可能是重要的ps表达支架,凝血酶产生在其上发生(伊万丘与跟踪者2015).
    • 蛋白质:
      • 酶促凝血因子因素席、X、IX、VII和II。它们通常以非活性形式存在,必须先被激活,然后才能发挥其酶(切割)活性。注意,与经典的凝血级联模型不同,XII因子(接触途径的一部分)是不涉及体内小鼠模型的数据表明,XII因子在病理性血栓形成中很重要,导致了FXII和FXI抑制剂的产生,作为潜在的抗血栓药物(雷恩和盖拉尼,2007年)).
      • Non-enzymatic凝血因子:这些因子作为辅助因子和底物。辅助因子是:组织因子(TF)、因子V和因子VIII。因子V和因子VIII,但不是组织因子,都需要酶促凝血因子激活,通常是凝血酶或因子IIa;凝血酶的底物是纤维蛋白原。
    • 主持人:增强凝血的非蛋白辅助因子:钙、聚磷酸盐(以致密颗粒的形式储存在血小板中)
    • 生理抑制剂:组织因子途径抑制剂、抗凝血酶、蛋白C、蛋白C、蛋白Z、肝素样糖胺聚糖
  • 纤维蛋白溶解:血块分解
    • 细胞:内皮细胞——这些是组织纤溶酶原激活物[tPA]和抑制剂的来源
    • 蛋白质: tPA,纤溶酶原(由tPA转化为纤溶酶原的酶,即酶),接触通路因子(因子XII,前激肽酶,高分子量纤维蛋白原——注意前激肽酶是一种酶,激肽酶是酶),纤维蛋白为底物
    • 主持人:缓激肽(内皮细胞释放tPA的刺激)-由激活因子XIIa和激肽释放酶复合物的高分子量激肽原产生。
    • 生理抑制剂:凝血酶激活的纤溶抑制剂,纤溶酶原激活物抑制剂-1和-2,抗纤溶酶,多磷酸盐,细胞外DNA (古尔德等人2014年).

在血块形成的示意图中,生理性血块通常被描述为均质结构,血小板在整个血块中被激活,并显示出相似的激活程度。然而,实时监测荧光标记细胞和凝血因子的小鼠体内模型产生的新数据表明,不同止血终产物(活化血小板、纤维蛋白形成等)的形成位置和时间存在异质性。对止血的“时空调节”进行了回顾(Ivanciu和Stapper,2015)。为了增加止血的复杂性,我们也开始了解血小板亚群在止血和免疫功能以及血管完整性中的不同作用(Hoe-Tin-Noé等2011,Jenne et al 2013)例如,通过止血,一些血小板经历持续的钙释放并表达PS(称为促凝),而其他血小板则更多地参与纤维蛋白原的聚集形成(Munnix等人2009年).一项对小鼠cremaster动脉和小静脉轻微血管损伤后形成血栓的研究表明,紧密结合的P-选择素阳性血小板形成一个中央核心,该核心覆盖着活化但松散结合的P-选择素阴性血小板。纤维蛋白形成主要发生在高度活化的血小板核心内。W在动脉中,纤维蛋白延伸到外膜,P-选择素阳性血小板的核心用“壳”填充血管壁的缺损由激活但P-选择素阴性的血小板向血管内腔延伸一小段。与小静脉相反,核心和外壳沿着血管流动方向进一步延伸至管腔和管腔下游(Welsh等人2016年).

进程摘要

细胞和蛋白质在生理止血中的作用
过程 产品 涉及到细胞 相关的蛋白质 抑制剂
一期止血 血小板栓 内皮细胞、血小板 血管性血友病因子(结合血小板)、胶原(结合血小板)、纤维蛋白原(桥接血小板) 内皮细胞:ADPase,前列环素,一氧化氮
继发性止血 交联纤维蛋白 初始化:成纤维细胞(生理的,组织因子的组成性表达)、单核细胞、内皮细胞和癌细胞(病理生理的,诱导的组织因子表达);
放大/传播:激活的血小板(和可能的其他细胞)表面的磷脂酰丝氨酸和脱落膜微粒(主要来自血小板,但也来自WBC、RBC和内皮细胞)与血小板释放的多磷酸盐
初始化:外源性(组织因子+因子VII);
放大:凝血酶、内在因子(FXI下降)和辅助因子(因子VIII和因子V);
传播:因子X,凝血酶原,因子V;
纤维蛋白形成:凝血酶、因子XIII、纤维蛋白原
内皮细胞:组织因子途径抑制剂(TFPI)、肝素样糖胺聚糖;
肝脏:抗凝血酶,蛋白C,蛋白S,蛋白Z
血小板:蛋白质S
纤维蛋白溶解 血栓溶解 内皮细胞(激活剂的来源) 组织纤溶酶原激活剂,纤溶酶原,纤维蛋白凝块 内皮细胞:纤溶酶原激活物抑制剂;
肝脏:凝血酶激活的纤溶抑制剂,抗纤溶酶;
血小板:聚磷酸盐
不同的细胞(如活化的中性粒细胞):细胞外DNA、组蛋白和其他核蛋白
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